キーワード：老化，大動脈脈波速度，血圧，骨塩量，双生児研究法
老化の指標ないしそれと関連ある疾患について，双生児研究法を用いた分析結果について概説しようと思う。それらは，以下の4つである。1〜3は著者らの資料，4は文献例からの結果および考察である。
1.大動脈脈波速度（Aortic Pulse Wave Velocity，PWV）
2.血圧
3.骨塩量（Bone Mineral Density，BMD）
4.アルツハイマー病
60〜144ヵ月の期間を観察した疫学的研究2)によれば，動脈硬化性疾患では年齢の推移とともに動脈硬化が高勾配で進展推移することが知られている。一方，PWVの経時変化は年齢，性別，初回PWVに関係なく個体差が大きかったという。各個体によるPWV値の経時変化を年代毎の勾配でみた場合，30，40代では低勾配で推移するものが大部分であるがなかには高勾配で推移するものもある。60，70代では高勾配で推移するものが若干多く認められたという。つまり動脈硬化進展程度には年齢にかかわらず個体特異性が著明であったということである。個体特異性が存在することは，すなわち今回の双生児分析から得られた遺伝要因の存在を裏付けるものである。
また，移住集団を対象にした調査研究によれば日本人，ハワイ在住のJapanese-American，カリフォルニア在住のJapanese-Americanの順でPWVの値が上昇するという興味深い結果が報告されている3。すなわち，著しい環境変化，例えば摂取する食事内容の変化などがあればそれがPWV値に影響を与えることが予想される。もし1卵性双生児間においてPWV値に相当の違いが認められた場合，その環境要因を分析すればPWVの上昇すなわち動脈硬化をもたらした環境要因中の危険因子を同定でき，早期発見，さらには早期予防に貢献できることが期待される。
さらに遺伝要因として相加的遺伝要因と非相加的遺伝要因（優性効果とエピスターシス），環境要因として双生児に共通な環境要因と独立な環境要因の4つの因子を仮定し，いくつかのモデルについて最尤法（Lisre17による）を用いて検討してみた。得られた結論の第一は，表現型に対する共通環境要因の貢献度は無視してよいということであった。残りの3つの因子を用いて最尤値を求めた結果は，同じく表1と図2に示したとおりである。遺伝因子から説明できる割合は収縮期血圧では71.0%（38.9%+32.1%），拡張期血圧では41.1%（9.0%+32.1%）であった。この値は古典的方法で求めた遺伝率より若干高い値であるが，双方にとって矛盾した値ではない。また，独立環境因子の寄与は収縮期血圧より，拡張期血圧の方に大きいのは遺伝率の値の場合と同じである。さらに，この分析から得られた結論として非相加的遺伝子が収縮期血圧，拡張期血圧ともに約30%の貢献をしていることが明らかにされたことである。すなわち，血圧値を支配している単一遺伝子の存在が示唆されたことである。
最近話題になっている血管収縮作用のある，すなわち昇圧作用のあるホルモン様物質としてエンドセリン（Endothelin，ET）がある。1988年筑波大の真崎らは，ブタ大動脈内皮細胞より，強力な血管収縮性ペプチドの単離，構造決定に成功し，エンドセリンと命名した6)。ETは既知の血管収縮物質の中で最も強い活性と昇圧作用を有し，血圧調節や種々の病態との関連が注目されている。また，高血圧の合併症，動脈硬化と関連する因子として臨床検査に応用される可能性がある7)-8)。ET FamilyとしてET1，ET2，ET3が知られているが，これらを支配する遺伝子座位も極く最近明らかにされた9)。
血圧値を決定しているのは従来相加的遺伝子（多因子）によるとされていたが，単一遺伝子の存在が示唆された以上その病態的変化例えば高血圧の発症の際，当該遺伝子が病因的意味をもってくることも予想される。従って，同じく多因子遺伝によるとされていた高脂血症の一部にLDLレセプターの異常によるものが見出されたり，あるいはインスリン抵抗性糖尿病の一部にレセプター遺伝子の欠損が発見されたのと同じ様に10)，エンドセリン関連の物質あるいはそれを支配する遺伝子の解明が高血圧に対する新しい研究分野を開くものとして注目されよう。
骨塩量の測定は，デュアルフォトン法（Dual energy X-ray absorptiometry）を用いた。この方法の特徴は骨粗鬆症による骨折をおこしやすい大腿骨頸部や腰椎の測定が正確にできること，全身をスキャンしても通常の胸部X線被曝の1/3程度であること，全身のスキャンに要する時間も15分と比較的短いこと，などである。測定部位は全身の他，上に述べた骨粗鬆症で骨折をおこしやすい腰椎および大腿骨頸部，さらに全身をスキャンして頭部，上肢，肋骨，脊椎，下肢の5つの部位に分けた計8つである。
表2は1卵性双生児とランダムペアにおける8つの部位の級内相関係数を示したものである。ここでいうランダムペアとは双生児間の相手を換えて血縁関係のないペアをつくった時，そのような組み合わせの1組を表2に示したということである。表2にみるように，1卵性双生児の場合はすべての部位において有意に高い相関を示し，ランダムペアの場合には無相関である零に近い値か負の値である。これらの所見は骨塩量が遺伝的因子に支配されていることを物語っている。図3はそのうち全身骨塩量（BMDT）の相関図を示したものである。
骨塩量の年齢による変化を認めている報告がある13)。それは10歳〜70歳の双生児を対象にした研究で，25歳を境に脊椎骨の骨塩量を低年齢群と高年齢群に分け各々の級内相関係数を比較したものである。その研究結果によれば，25歳以下の群では有意に高い値を示したが，25歳以上では有意な値にならなかった。著者らの資料を用いて低年齢群と高年齢群を40歳を境に比較した場合いずれも有意な値が得られ（表3），先の研究とは一致しない結果になった。この一因としてわれわれの資料が50歳以上の年齢層を含んでいないことが考えられる。
双生児間の環境の影響をみるために，骨塩量の対差と年齢との相関をみたが，表4にみられるように有意な相関は見出されなかった。年齢が長ずるに従い環境因子が影響して双生児間の差が大きくなるのではないか，という予想は当たらなかった。むしろ負の相関がみられる部位もあり，とくに大腿骨頸部では有意な負の値を示している。以上の所見は骨塩量が正常範囲でかつある年齢までは，遺伝因子が骨塩量を規定していることを示している。すなわち，骨塩量は遺伝規定性の強い指標であるといえる。
それでは骨塩量はどのような環境因子が働くと影響をうけるのであろうか。この問題を解明する糸口として，あらかじめ質問紙票によって生活習慣の情報を得てあったのでその分析を行った。生活習慣として喫煙，飲酒，過去の運動，現在の運動，摂取している食物（牛乳，海草，魚貝類等），日光によくあたっているかどうか等を調べた。その結果，いくつかの部位の骨塩量と有意な相関がみられたのは過去の運動と現在の運動であった。とくに過去の運動（具体的には，中学，高校時代のクラブ活動などのかなり激しい運動）との相関が高かった。腰椎と大腿骨の骨塩量において一方が喫煙者と残りの方が非喫煙者の1卵性双生児の間で有意な差があった，とする報告がある14)。この差は通常の閉経後3〜4年の骨塩量の減少に相当する程であるという。しかし，われわれの分析ではこれと合致する結果は得られなかった。
家系研究からも臨床的に発病年齢の早い群と遅い群のあること，かつ前者の方に家族集積性のあることが知られている。双生児症例で一致群のアルツハイマー病は前者，不一致群のそれは後者にあたると考えられる。一致群はおそらく単因子遺伝（優性遺伝子）によるものであり，不一致群は多因子遺伝によるものであろう。このようにアルツハイマー病に遺伝的異質性があるとすれば，その病因解明のstrategyは自ずと異なってくる筈である28)。
優性遺伝子によるアルツハイマー病の究明は，分子生物学的方法を用いた21番染色体上の責任遺伝子を突き止めることであろう。老化一般の現象とされる老人斑に含まれるβ蛋白を支配している遺伝子はほぼ同定されている段階にあり，痴呆そのものと関与しているとされる神経原線維変化のもとであるタウ蛋白を支配する遺伝子が捉まえられつつある。
多因子遺伝に従うアルツハイマー病については，それを誘発する種々の危険因子ないし環境要因が候補に挙げられているが決定的なものはまだ分かっていない。重篤な頭部外傷，甲状腺疾患，アルミニウムなどの金属曝露，ウイルス感染，免疫系統の異常などが議論されているが，結論はでていない24),28)。
本稿は第6回山梨医科大学医師会講座（平成2年7月7日）における講演をもとに執筆したものである。
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